Під час другої експедиції Колумб повністю підкорив острів Еспаньола, заклав місто Санто-Домінго, відкрив Малі Антильські та Віргінські острови, острови Пуерто-Ріко та Ямайку. Він продовжував вважати, що у Західної Індії.
У 1492–1493 роках. у складі 90 осіб на трьох судах – «Санта-Марія», «Пінта» та «Нінья» – було скоєно перше подорож Христофора Колумба. Тоді ж відбулося відкриття Америки, хоч сам Колумб вважав ці землі індійськими.
Він відкрив Південну Америку та Центральну Америку і започаткував їх дослідження, включаючи континентальні частини та прилеглі архіпелаги — Великі Антильські (Куба, Гаїті, Ямайка та Пуерто-Ріко), Малі Антильські (від Домініки до Віргінських островів, а також Тринідад) і Багам.