Він вступив у Московську судну палату і досяг підвищення по службі. Став боярином. Князь постійно брав участь у військових походах. Після смерті Івана Грозного Василь спочатку виступив з іншими боярами проти Богдана Вольського, а згодом став противником Бориса Годунова.
У 1591 році Шуйський очолював комісію, що виїхала до Углича розбиратися зі справою царевича Димитрія, і підписав висновок, який відносив смерть молодшого сина Грозного на нещасний випадок.
Шуйський був організатором та натхненником Московського повстання, яке відбулося 17 (27) травня 1606 року. У ході бунту Лжедмитрія I було вбито, а через 2 дні, 19 (29) травня, група прихильників Шуйського "вигукнула" (оголосила) його царем.